Proteasom

Einführung

In der Zelle existieren zwei verschiedene Orte des Proteinabbaus: die Lysosomen und die Proteasomen.

Lysosomen:
Hier werden exogene Proteine und Krankheitserreger (Bakterien, Pilze, Parasiten) abgebaut. Proteine also, die durch Endocytose in die Zelle gelangen. Diese werden dann durch lysosomale Proteasen (Cathepside) im Inneren der Lysosomen zerlegt. Dieser Vorgang ist unspezifisch: alle Proteine, die in das Lysosom gelangen, werden auch zerstört.

Proteasomen:
Diese Komplexe bauen endogene, cytoplasmatische und auch entartete Proteine ab. Sie sind das Kernstück einer ganzen Maschinerie, die es bewerkstelligt, daß abzubauende Proteine hochspezifisch erkannt werden.

Aufbau

Ein Proteasom besteht aus einer zentralen, zylinderförmigen "Tonne" (20 S-Kernstück) und zwei 19 S-Kappenkomplexen*. Diese sitzen asymetrisch an den beiden Stirnseiten der "Tonne" und übernehmen eine regulatorische Funktion.

Schnitt durch ein Proteasom (1)Nur bei den Eukaryonten konnten bis dato 19 S-Kappenkomplexe nachgewiesen werden. Bei Archaea und Bacteria fand man lediglich den 20 S-Kernkomplex. Die folgenden Erklärungen beziehen sich größtenteils auf die Struktur der Proteasomen des Archaebacteriums Thermophilus acidophilum, denn die Quartärstruktur der Untereinheiten gleicht denen des eukaryotischen Proteasoms.

Aufbau des 20 S-Kernstücks
Man unterscheidet zwischen zwei verschiedenen Untereinheiten, die als α und β bezeichnet werden. Je sieben α -, bzw. β- Untereinheiten lagern sich zu einem Ring zusammen. Die oben erwähnte zylindrische Form des Kernstücks entsteht durch das Aufeinanderlagern dieser Ringe in der Reihenfolge α - β - β - α. Das Proteasom ist innen hohl. Es wird von einem Zentrakanal durchzogen, der sich zu drei Hohlräumen erweitert. Im Mittleren dieser Hohlräume liegen die aktiven Zentren des Proteasoms - die Orte, an denen die abzubauenden Proteine "zerschnitten" werden. Die aktiven Proteasen sitzen in den β - Untereinheiten. Nur drei der sieben Proteasen eines β- Ringes sind aktiv.

Die Quartärstruktur des eukaryotischen Proteasoms (die Anordnung der Ringe und Untereinheiten) ist zwar gleich, jedoch gibt es hier mehr verschiedene Untereinheiten - insgesamt 14, die man aber den Obergruppen α und β zuordnet.

*Anmerkung: S = Svedberg --> der sogenannte Sedimentationskoeffizient

Der Abbau der Proteine

Die Proteine, die abgebaut werden sollen, müssen mit Ubiquitin markiert werden. Ubiquitin ist ein kleines Protein, 75 Aminosäuren lang, dessen Name von der Tatsache herrührt, daß es in allen Eukaryontenzellen, also Zellen mit einem Zellkern, vorkommt (lat. ubique = "überall"). Außerdem ist es hochkonserviert, d.h. es hat sich im Laufe der Evolution nur minimal verändert - das Ubiquitin von Hefe und Mensch unterscheidet sich lediglich um drei Aminosäuren.
Zunächst wird das Ubiquitin mit Hilfe von ATP aktiviert. Nach einem weiteren Zwischenschritt wird es durch die sogenannte Ubiquitin-Ligase, welche das todgeweihte Protein bereits hochspezifisch erkannt und gebunden hat, an eben dieses Protein gebunden. Dieser Vorgang kann sich mehrmals wiederholen - jedesmal wird ein neues Ubiquitin-Molekül an das schon gebundene angegliedert, so daß nachher ein Ubiquitin-Kette entsteht. Je länger die Kette ist, desto schneller soll das Protein abgebaut werden.

Übrigens: Es gibt ehr viele verschiedene Ubiquitin-Ligasen. Sie treten in hunderten verschiedenen Gestalten auf und erkennen das Zielprotein offenbar an bestimmten Aminosäure-Sequenzen. Sie sind auch in der Lage, falsch gefaltete und beschädigte Proteine zu erkennen. Haben sie dann an ihr Ziel gebunden, lagern sie Phosphatreste an das Protein an und verändern so dessen Bindungsfähigkeit und Aktivität.
So ist die Ubiquitin-Ligase verantwortlich für den ordnungsgemäßen Auf- und Abbau von Proteinen. Auf diese Weise reguliert es viele Vorgänge in der Zelle, z.B. die Ausbildung von Armen und Beinen beim Embryo.
Ist das mit Ubiquitin markierte Protein dann an einem Proteasom angelangt, binden sie an die 19S-Kappenkomplexe. Dort wird das Ubiquitin abgespalten und das abzubauende Protein entfaltet.
Danach gelangt die so entstandene lineare Aminosäurekette in das Innere des Proteasoms und wird an den aktiven Zentren der β -Untereinheiten geschnitten und so in Septa- bis Nonapeptide zerlegt.
Nur bei Eukaryoten wurde bisher, wie bereits erwähnt, der 19 S-Kappenkomplex nachgewiesen. Möglicherweise besitzen auch Archaea und Bacteria solche Komplexe, die jedoch so instabil sind, daß sie bei der Isolation immer zerfallen.

Die Funktion des Proteinabbaus

Der geregelte Abbau zelleigener Proteine hat zwei wesentliche Funktionen:

eine regulatorische Funktion: Hemmstoffe werden abgebaut und Prozesse, die in dem momentanen Stadium wichtig sind, können in Gang gebracht werden. Umgekehrt werden auch wichtige Enzyme von Prozessen, die nicht mehr nötig sind, abgebaut und die Reaktion so gestoppt. So werden die Lebensabläufe in der Zelle reguliert.
die Unterstützung der zellulären Immunantwort: Die Spaltprodukte der Proteine werden ins Endoplasmatische Reticulum transportiert, an den MHC1-Komplex (major histocompatibility complex) gebunden und an die Zelloberfläche transportiert. Dort werden sie durch cytotoxische T-Lymphocyten erkannt (oder auch nicht, wenn es sich um fremde Fragmente handelt). Bei verdächtigen Fragmenten werden von den Lymphocyten Interferone ausgeschüttet, welche bewirken, daß die drei proteolytisch aktiven Untereinheiten ausgetauscht werden. Dadurch verändert sich die Spaltungs-Spezifität des Proteasoms. Nun baut es verstärkt die fremden Proteine ab - die Immunantwort wird also verstärkt.

Ausblick

Das Wissen um die Wirkungsweise des Proteasoms und dem damit verbundenen Abbau zelleigener Proteine eröffnet Perspektiven auf die Entwicklung medizinischer Wirkmechanismen, die diese Vorgänge beeinflussen, z.B.:

nutzen einige Viren die Proteasomen für ihre eigenen Zwecke. Auf diesem Prinzip könnte eine neue Generation von Medikamenten (z.B. gegen Krebs) aufbauen: Das Proteasomenverhalten (katalyt. aktive β-Untereinheiten) oder die Ubiquitinylierung (Ubiquitin-Ligase) könnten manipuliert werden.
man könnte Substanzen entwickeln, die selektiv die Proteasomen hemmen, nicht aber die anderen Enzyme, was zu einem schnellen Absterben der Zelle führen würde.
die verschiedenen Ubiquitin-Ligasen können in großen Gruppen zusammengefasst werden. Gelänge es, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die speziell auf eine Handvoll Ubiquitin-Ligasen abgestimmt wären, könnten nebenwirkungsarme und spezifisch wirksame Medikamente entwickelt werden.

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..ist ein?	Zellbestandteil
..genauer gesagt?	Ein Komplex aus Proteasen
Molekülgröße	2 Mio Dalton
Energiequelle	ATP
Verbreitung	In jeder Eukaryotenzelle, aber auch in Archaebakterien und Bakterien
Besonderheiten	Ubiquitär, hochkonservativ und essentiell für einen der wichtigsten Prozesse in der Zelle: den geregelten Abbau von Proteinen.
Vorkommen	Jede Zelle besitzt ca. 30.000 Einheiten